Descoberto o Brasil, a primeira expedição oficialmente mandada do Maranhão teve data de 1531. Comandada por Diogo Leite, que cumpria as ordens de Martin Afonso de Souza, esta expedição visitou o litorial norte do território, até então desconhecido, alcançado a foz do Rio Gurupi.

Com a divisão do Brasil em capitanias hereditárias, as duas do extremo norte couberam a Fernão Alvares de Andrade e João de Barros, que se associaram a Aires da Cunha e foram incumbidos de colonizar suas terras, em outubro de 1535. A expedição, composta de 10 navios e contando com 900 homens, naufragou nos baixos do Boqueirão perto da Ilha do Medo. Nesse naufrágio, Aires da Cunha veio a falecer.

Em frente à atual Ilha de São Luís, os sobreviventes fundaram a vila de Nossa Senhora de Nazaré, possivelmente onde hoje é o município de Alcântara.

A doação da capitania foi transferida a Luís de Melo e Silva que, por duas vezes, procurou iniciar a colonização: a primeira pessoalmente em 1554 e a segunda em 1573 por intermédio de Leitão Gamboa, sendo ambas tentativas infrutíferas.

Êxito, também, não obtiveram Gabriel Soares de Souza (1591), Pero Coelho de Souza (1600), e os padres Francisco Pinto e Luís Figueira (1607), que tentaram, por terra, atingir o Maranhão que continuou, então, em poder de seus habitantes originais, os Índios Tupinambás.

Os Franceses no Maranhão

O processo de ocupação não portuguesa do Maranhão teria começado já no final do século XVI com a vinda do Jacques Riffault, quando este, à procura do pau-brasil fugindo de uma tempestade, apontou no Maranhão, conseguindo a amizade dos nativos. Ele fundou um pequeno estabelecimento e confiou sua administração a Charles De vaux, que depois de permanecer entre eles cerca de dois anos, voltou para a França com o intuito de conseguir do rei Henrique IV apoio e proteção para fundar, no Maranhão, uma colônia.

Com as informações sobre as riquezas naturais da região, o rei determinou a sua exploração com recursos da própria coroa. Antes, porém mandou para o Maranhão, juntou com Des Vaux, Daniel de La Touche, Senhor de La Ravardiére, cuja função era a de comissário mor

Para informar o rei, Daniel de La Touche voltou a seu país, mas dessa viagem não decorreram consequências de ordem prática em vista do assassinato de Henrique IV, por questões religiosas.

Esse fato adiou diversos empreendimentos, que só puderam ser levados a cabo no reinado de Luís XIII, quando a rainha regente Maria de Medicis, confirmou a autorização dada por Henrique IV a La Touche, que se associou ao almirante François de Rossilly, Senhor Almers (líder católico), e ao senhor de Sancy, Nicolau de Herley para obter o que desejava. Sob o comando dos dois primeiros, organizou-se a expedição que chegou ao Maranhão em agosto de 1612.

Aqui, a expedição entrou em entendimento com o chefe indígena Japi-Açu da Ilha Grande (Upaon-Açu) cativando a amizade dos nativos Tupinambás, e com isso organizaram a defesa da nova colônia. A 12 de agosto foi realizada a primeira missa e, a 8 de setembro de 1612, solenemente foi fundada a França Equinocial.

"A ereção da cruz na praça que fizeram arrotear um promotório alcantilado que alcançava entre os estuários do Bacanga e do Matoba (Anil) lançavam os fundamentos da França Equinocial, que se estenderia por cinquenta léguas para o lado do forte a 8 de setembro de 1612. A praça é onde hoje se localiza a Av. D. Pedro II, o forte a que chamavam de Saint Louis, em honra do menino rei Luís XIII da França".

A Expulsão dos Franceses

Assim que tomaram conhecimento do domínio do Maranhão por franceses, os portugueses procuraram tomar as devidas medidas para a retomada do seu território. Por ordem de Gaspar de Souza, então governador geral do Brasil, formou-se uma expedição comandada por Jerônimo de Albuquerque, que fez o reconhecimento das posições francesas na ilha de São Luís, sendo erguido, no lugar denominado Jericoaquara um pequeno forte de pau-a-pique, sob o nome de "Nossa Senhora do Rosário".

Nele foram deizados 40 homens, em 1614. Outra expedição, ainda sob o comando de Jerônimo de Albuquerque, penetrou com seus navios na baía de Guaxenduba (hoje baía de São José) onde foi construído um forte em um local próximo a ilha de São Luís com o nome de Santa Maria.

Nesse período, aconteceram várias lutas entre portugueses e francesas até a vitória dos portugueses, após o que, através de negociações, foi acertado um tratado de paz, a 27 de novembro, por um ano, com muitas vantagens para os portugueses. A expedição de Jerônimo de Albuquerque ficou para a história como a Jornada Milagrosa.

Enquanto na França e na Espanha (neste período a coroa portuguesa estava unificada com a espanhola) os emissários enviados discutiam a sorte das terras do Maranhão, vários reforços eram enviados a Jerônimo de Albuquerque, tanto de Portugal, como da Bahia e de Pernambuco. Ao romperem as tréguas, as forças portuguesas sobre o comando de Alexandre Moura, assistido por Jerônimo de Albuquerque, sitiaram aos inimigos por mar e por terra e a 3 de novembro de 1615, os portugueses tomaram a fortaleza de São Luís.

Jerônimo de Albuquerque, herói de Guaxenduba, acrescentou ao seu nome o apelido de Maranhão. Alexandre de Moura tornou-se governador e recebeu o título de capitão-mor da conquista do Maranhão.

Holandeses no Maranhão

O período de paz por que passou a região viu-se interrompido em 1641, quando 18 navios holandeses, transportando aproximadamente 2.000 homens comandados pelo Almirante Jan Cornelli Zoon Lichtard, apontaram no Maranhão.

Os representantes da Coroa Portuguesa, aqui na ilha tentaram esboçar uma reação a exemplo das tentativas dos capitães Francisco de Carvalho e Paulo Avelar e do Artilheiro Matias João. O governador Bento Maciel Parente, impossibilitado rendeu-se.

Os holandeses destruíram casas, queimaram igrejas (eram protestantes), e saquearam a cidade como forma de pressão.

Em setembro de 1642, os maranhenses reagiram sob as ordens do capitão Antônio Muniz Barreiros Filho, que morreu em combate. A glória da expulsão coube ao capitão Antônio Teixeira de Melo que, retornando a cidade em 28 de fevereiro de 1644, encontrou-a praticamente em ruínas.

Após a expulsão dos holandeses, São Luís conheceu nova fase de traquilidade.